摘要：研究團(tuán)隊(duì)對大型隊(duì)列的人類骨髓樣本進(jìn)行了深入的分子和空間分析以揭示突變的HSC克隆如何獲得優(yōu)勢。
每一秒，骨髓都會產(chǎn)生數(shù)百萬個新的血液細(xì)胞和免疫細(xì)胞。這種持續(xù)不斷的更新依賴于造血干細(xì)胞（HSC）、基質(zhì)細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)因子之間精妙的合作。
隨著時間的推移，這種和諧關(guān)系被破壞。衰老、炎癥或體細(xì)胞突變會擾亂這些細(xì)胞之間的通訊，削弱干細(xì)胞更新能力，并允許突變的HSC擴(kuò)增，最終導(dǎo)致不確定潛能的克隆性造血（CHIP）。
盡管CHIP本身無癥狀，但會使血液癌癥的風(fēng)險增加十倍，心血管疾病和過早死亡的風(fēng)險翻倍。骨髓增生異常綜合征（MDS）就是一種相關(guān)的HSC克隆性疾病。在70歲以上人群中，MDS的發(fā)病率為萬分之二，其中30%的病例會發(fā)展為急性髓系白血?。ˋML）。
盡管骨髓微環(huán)境具有重要的臨床意義，但人們對其促進(jìn)這些血液疾病的機(jī)制仍知之甚少。
圖1 肥胖重塑脂肪組織中CD8+ T細(xì)胞的鐵代謝以加劇代謝性炎癥
為了揭示突變的HSC克隆如何獲得優(yōu)勢，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）和德國美因茨大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對大型隊(duì)列的人類骨髓樣本進(jìn)行了深入的分子和空間分析，并將結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。
觀察干細(xì)胞微環(huán)境
研究人員利用單細(xì)胞RNA測序、活檢成像、蛋白質(zhì)組學(xué)等分析，構(gòu)建了健康供者（包括CHIP患者）和MDS患者的骨髓微環(huán)境高分辨率圖譜。
這種綜合分析揭示了一種異常的細(xì)胞轉(zhuǎn)化，甚至在疾病出現(xiàn)之前就已經(jīng)開始。研究人員發(fā)現(xiàn)了一群炎癥性基質(zhì)細(xì)胞（iMSC），它們?nèi)〈苏５臑楦杉?xì)胞提供支持的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）。
與健康的基質(zhì)細(xì)胞不同，這些炎癥性基質(zhì)細(xì)胞會釋放大量干擾素誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子，吸引并激活干擾素響應(yīng)性T細(xì)胞。這些T細(xì)胞反過來又會放大炎癥信號，形成一個前饋回路，維持慢性炎癥，抑制健康血液生成，并促進(jìn)血管重塑。
探究骨髓炎癥的驅(qū)動因素
有趣的是，科學(xué)家們并未發(fā)現(xiàn)證據(jù)，說明MDS中突變的造血細(xì)胞本身驅(qū)動了炎癥。他們采用了一種名為SpliceUp的新型計算工具，該工具能夠區(qū)分單細(xì)胞數(shù)據(jù)中的突變細(xì)胞和非突變細(xì)胞。這更加凸顯了骨髓微環(huán)境在疾病進(jìn)展中的重要性。
共同第一作者、EMBL的博士后研究員Karin Prummel表示：“令人驚訝的是，MDS階段的干細(xì)胞無法觸發(fā)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL12，這是一種重要的信號分子，可引導(dǎo)血細(xì)胞在骨髓中定植。這種缺陷或許可以解釋骨髓為什么不再正常工作?！?/div>
圖2 CHIP與MDS整體骨髓炎癥表達(dá)譜分析
圖1 肥胖重塑脂肪組織中CD8+ T細(xì)胞的鐵代謝以加劇代謝性炎癥
圖2 CHIP與MDS整體骨髓炎癥表達(dá)譜分析
研究人員認(rèn)為炎癥是血液疾病早期階段的主要驅(qū)動力，并確定骨髓微環(huán)境為關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。通過將研究重心從突變的干細(xì)胞轉(zhuǎn)向維持其存活的細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)，這項(xiàng)研究提出了新型的預(yù)防和治療策略。
抗炎藥物或干擾素調(diào)節(jié)劑可保護(hù)老年CHIP患者的骨髓功能，而靶向藥物與微環(huán)境療法的組合有望阻止疾病向MDS或AML進(jìn)展。iMSC和干擾素響應(yīng)性T細(xì)胞的分子特征還可以作為生物標(biāo)志物，在臨床癥狀出現(xiàn)前識別高危人群。
共同通訊作者、美因茨大學(xué)的Borhane Guezguez指出：“我們的發(fā)現(xiàn)表明骨髓微環(huán)境主動塑造了惡性演化的早期階段。隨著分子圖譜分析技術(shù)的進(jìn)步，我們能夠在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年檢測到白血病前期狀態(tài)?！?/div>
理解炎癥重塑機(jī)制
這項(xiàng)研究不僅拓展了血液學(xué)領(lǐng)域的認(rèn)知，更加深了對炎癥性衰老（inflammaging）的理解。這種慢性的低度炎癥造成了多種年齡相關(guān)性疾病，包括癌癥、心血管疾病及代謝性疾病。
骨髓一度被認(rèn)為是單純的造血器官，如今卻發(fā)現(xiàn)是炎癥性衰老的驅(qū)動因素和治療靶點(diǎn)。通過闡明免疫-基質(zhì)相互作用如何促進(jìn)疾病發(fā)展，這些發(fā)現(xiàn)為探究其他髓系惡性疾病中的炎癥重塑機(jī)制提供了框架。
參考資料
[1] Inflammatory stromal and T cells mediate human bone marrow niche remodeling in clonal hematopoiesis and myelodysplasia
摘要：研究團(tuán)隊(duì)對大型隊(duì)列的人類骨髓樣本進(jìn)行了深入的分子和空間分析以揭示突變的HSC克隆如何獲得優(yōu)勢。
每一秒，骨髓都會產(chǎn)生數(shù)百萬個新的血液細(xì)胞和免疫細(xì)胞。這種持續(xù)不斷的更新依賴于造血干細(xì)胞（HSC）、基質(zhì)細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)因子之間精妙的合作。
隨著時間的推移，這種和諧關(guān)系被破壞。衰老、炎癥或體細(xì)胞突變會擾亂這些細(xì)胞之間的通訊，削弱干細(xì)胞更新能力，并允許突變的HSC擴(kuò)增，最終導(dǎo)致不確定潛能的克隆性造血（CHIP）。
盡管CHIP本身無癥狀，但會使血液癌癥的風(fēng)險增加十倍，心血管疾病和過早死亡的風(fēng)險翻倍。骨髓增生異常綜合征（MDS）就是一種相關(guān)的HSC克隆性疾病。在70歲以上人群中，MDS的發(fā)病率為萬分之二，其中30%的病例會發(fā)展為急性髓系白血?。ˋML）。
盡管骨髓微環(huán)境具有重要的臨床意義，但人們對其促進(jìn)這些血液疾病的機(jī)制仍知之甚少。
圖1 肥胖重塑脂肪組織中CD8+ T細(xì)胞的鐵代謝以加劇代謝性炎癥
為了揭示突變的HSC克隆如何獲得優(yōu)勢，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）和德國美因茨大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對大型隊(duì)列的人類骨髓樣本進(jìn)行了深入的分子和空間分析，并將結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。
觀察干細(xì)胞微環(huán)境
研究人員利用單細(xì)胞RNA測序、活檢成像、蛋白質(zhì)組學(xué)等分析，構(gòu)建了健康供者（包括CHIP患者）和MDS患者的骨髓微環(huán)境高分辨率圖譜。
這種綜合分析揭示了一種異常的細(xì)胞轉(zhuǎn)化，甚至在疾病出現(xiàn)之前就已經(jīng)開始。研究人員發(fā)現(xiàn)了一群炎癥性基質(zhì)細(xì)胞（iMSC），它們?nèi)〈苏５臑楦杉?xì)胞提供支持的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）。
與健康的基質(zhì)細(xì)胞不同，這些炎癥性基質(zhì)細(xì)胞會釋放大量干擾素誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子，吸引并激活干擾素響應(yīng)性T細(xì)胞。這些T細(xì)胞反過來又會放大炎癥信號，形成一個前饋回路，維持慢性炎癥，抑制健康血液生成，并促進(jìn)血管重塑。
探究骨髓炎癥的驅(qū)動因素
有趣的是，科學(xué)家們并未發(fā)現(xiàn)證據(jù)，說明MDS中突變的造血細(xì)胞本身驅(qū)動了炎癥。他們采用了一種名為SpliceUp的新型計算工具，該工具能夠區(qū)分單細(xì)胞數(shù)據(jù)中的突變細(xì)胞和非突變細(xì)胞。這更加凸顯了骨髓微環(huán)境在疾病進(jìn)展中的重要性。
共同第一作者、EMBL的博士后研究員Karin Prummel表示：“令人驚訝的是，MDS階段的干細(xì)胞無法觸發(fā)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生CXCL12，這是一種重要的信號分子，可引導(dǎo)血細(xì)胞在骨髓中定植。這種缺陷或許可以解釋骨髓為什么不再正常工作?！?/div>
圖2 CHIP與MDS整體骨髓炎癥表達(dá)譜分析
圖2 CHIP與MDS整體骨髓炎癥表達(dá)譜分析
研究人員認(rèn)為炎癥是血液疾病早期階段的主要驅(qū)動力，并確定骨髓微環(huán)境為關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。通過將研究重心從突變的干細(xì)胞轉(zhuǎn)向維持其存活的細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)，這項(xiàng)研究提出了新型的預(yù)防和治療策略。
抗炎藥物或干擾素調(diào)節(jié)劑可保護(hù)老年CHIP患者的骨髓功能，而靶向藥物與微環(huán)境療法的組合有望阻止疾病向MDS或AML進(jìn)展。iMSC和干擾素響應(yīng)性T細(xì)胞的分子特征還可以作為生物標(biāo)志物，在臨床癥狀出現(xiàn)前識別高危人群。
共同通訊作者、美因茨大學(xué)的Borhane Guezguez指出：“我們的發(fā)現(xiàn)表明骨髓微環(huán)境主動塑造了惡性演化的早期階段。隨著分子圖譜分析技術(shù)的進(jìn)步，我們能夠在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年檢測到白血病前期狀態(tài)?！?/div>
理解炎癥重塑機(jī)制
這項(xiàng)研究不僅拓展了血液學(xué)領(lǐng)域的認(rèn)知，更加深了對炎癥性衰老（inflammaging）的理解。這種慢性的低度炎癥造成了多種年齡相關(guān)性疾病，包括癌癥、心血管疾病及代謝性疾病。
骨髓一度被認(rèn)為是單純的造血器官，如今卻發(fā)現(xiàn)是炎癥性衰老的驅(qū)動因素和治療靶點(diǎn)。通過闡明免疫-基質(zhì)相互作用如何促進(jìn)疾病發(fā)展，這些發(fā)現(xiàn)為探究其他髓系惡性疾病中的炎癥重塑機(jī)制提供了框架。
參考資料
[1] Inflammatory stromal and T cells mediate human bone marrow niche remodeling in clonal hematopoiesis and myelodysplasia
