摘要：科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道中的某些大腸桿菌是如何通過(guò)與腸細(xì)胞結(jié)合并釋放一種破壞DNA的毒素來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生的。
科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道中的某些大腸桿菌是如何通過(guò)與腸細(xì)胞結(jié)合并釋放一種破壞dna的毒素來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生的。這項(xiàng)發(fā)表在《Nature》雜志上的研究揭示了一種潛在降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的新方法。這項(xiàng)研究是由Lars Vereecke教授（VIB-UGent炎癥研究中心）和Han Remaut教授（VIB-VUB結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心）的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的。
圖1 大腸桿菌素驅(qū)動(dòng)的癌癥需要粘附素介導(dǎo)的上皮結(jié)合
細(xì)菌和結(jié)腸癌
結(jié)腸癌是第三大最常見(jiàn)和最致命的癌癥。令人震驚的是，其發(fā)病率正在上升，尤其是在年輕人中。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，腸道微生物群中的某些細(xì)菌（腸道中主要健康細(xì)菌的集合）可以通過(guò)很大程度上未知的機(jī)制促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)展。其中一種被懷疑致癌的細(xì)菌是pks+大腸桿菌，它會(huì)產(chǎn)生一種名為“大腸桿菌蛋白”的基因毒素。大腸桿菌蛋白能夠結(jié)合并破壞人類(lèi)DNA，導(dǎo)致突變，從而增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些細(xì)菌及其引起的突變?cè)诮Y(jié)腸癌患者體內(nèi)明顯過(guò)量。到目前為止，人們還不清楚pks+大腸桿菌如何到達(dá)并破壞腸壁，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)展。Lars Vereecke教授（VIB-UGent）和Han Remaut教授（VIB-VUB）團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)表明，這些細(xì)菌在自由游動(dòng)狀態(tài)和附著在腸道組織內(nèi)層（腸上皮）的模式之間切換。這種附著是通過(guò)特定的細(xì)菌毛來(lái)實(shí)現(xiàn)的，細(xì)菌毛是細(xì)菌表面的長(zhǎng)而薄的蛋白質(zhì)纖維，最終形成粘連素，可以結(jié)合腸上皮細(xì)胞上的受體。
該研究的第一作者M(jìn)aude Jans (VIB-UGent)說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)這種菌毛結(jié)合顯著增加了結(jié)腸腫瘤的數(shù)量、大小和侵襲性。”
該研究的資深作者Lars Vereecke教授（VIB-UGent）說(shuō)：“我們的實(shí)驗(yàn)表明，pks+大腸桿菌與腸上皮的結(jié)合可以被視為結(jié)腸癌發(fā)展的關(guān)鍵一步。我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)干擾這些細(xì)菌附著機(jī)制，腫瘤的發(fā)展可以大大減弱?！?/div>
圖2 大腸桿菌11G5感染不會(huì)增加Zeb2IEC-Tg/+小鼠的結(jié)腸炎癥，也不會(huì)影響WT同窩小鼠的上皮細(xì)胞
圖1 大腸桿菌素驅(qū)動(dòng)的癌癥需要粘附素介導(dǎo)的上皮結(jié)合
證據(jù)就在這本書(shū)里
該研究的第一作者之一Magdalena Kolata博士說(shuō)：“我們能夠識(shí)別介導(dǎo)與結(jié)腸細(xì)胞結(jié)合的特定細(xì)菌粘附素：FimH和FmlH。我們推測(cè)，這些粘附素的結(jié)合允許細(xì)菌在上皮細(xì)胞附近產(chǎn)生基因毒素大腸桿菌蛋白，從而導(dǎo)致DNA損傷和癌癥的發(fā)展。”
圖2 大腸桿菌11G5感染不會(huì)增加Zeb2IEC-Tg/+小鼠的結(jié)腸炎癥，也不會(huì)影響WT同窩小鼠的上皮細(xì)胞
果然，研究小組證明，去除粘附素會(huì)剝奪細(xì)菌傳遞大腸桿菌蛋白的能力，并導(dǎo)致DNA損傷。
“基于我們的發(fā)現(xiàn)，我們測(cè)試了一種治療方法，使用阻斷這些基本細(xì)菌粘附素結(jié)合的分子來(lái)防止細(xì)菌附著。值得注意的是，我們可以在臨床前模型中大幅抑制DNA損傷和腫瘤的發(fā)展。這種治療方法非常有前途，因?yàn)樗晒Φ蒯槍?duì)有害的大腸桿菌菌株，而不影響有益的腸道微生物，這與抗生素不同。”
研究人員還強(qiáng)調(diào)，西方的生活方式會(huì)使我們的腸壁更容易受到有害細(xì)菌的侵害，包括pks+大腸桿菌。新的研究結(jié)果還揭示了該領(lǐng)域一個(gè)普遍存在的謎團(tuán)：一些被批準(zhǔn)并用作益生菌（被認(rèn)為能促進(jìn)健康的活細(xì)菌）的大腸桿菌菌株攜帶pks基因，但在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中并未導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。
“我們發(fā)現(xiàn)這些菌株確實(shí)產(chǎn)生大腸桿菌素，并且它們表達(dá)致病性菌株用來(lái)將毒素傳遞到上皮細(xì)胞的FimH和FmlH粘附素，”共同資深作者Han Remaut教授說(shuō)?！笆聦?shí)證明，這些菌株含有一種FimH變體，這種變體的結(jié)合效果不太好，因此大腸桿菌毒素?zé)o法到達(dá)目標(biāo)?！?/div>
然而，作者證明，僅僅幾個(gè)突變就足以恢復(fù)這些菌株的強(qiáng)FimH結(jié)合和遺傳毒性活性，強(qiáng)調(diào)它們作為良性益生菌的考慮可能需要重新考慮。
參考資料
[1] Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding
摘要：科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道中的某些大腸桿菌是如何通過(guò)與腸細(xì)胞結(jié)合并釋放一種破壞DNA的毒素來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生的。
科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道中的某些大腸桿菌是如何通過(guò)與腸細(xì)胞結(jié)合并釋放一種破壞dna的毒素來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生的。這項(xiàng)發(fā)表在《Nature》雜志上的研究揭示了一種潛在降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的新方法。這項(xiàng)研究是由Lars Vereecke教授（VIB-UGent炎癥研究中心）和Han Remaut教授（VIB-VUB結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心）的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的。
圖1 大腸桿菌素驅(qū)動(dòng)的癌癥需要粘附素介導(dǎo)的上皮結(jié)合
細(xì)菌和結(jié)腸癌
結(jié)腸癌是第三大最常見(jiàn)和最致命的癌癥。令人震驚的是，其發(fā)病率正在上升，尤其是在年輕人中。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，腸道微生物群中的某些細(xì)菌（腸道中主要健康細(xì)菌的集合）可以通過(guò)很大程度上未知的機(jī)制促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)展。其中一種被懷疑致癌的細(xì)菌是pks+大腸桿菌，它會(huì)產(chǎn)生一種名為“大腸桿菌蛋白”的基因毒素。大腸桿菌蛋白能夠結(jié)合并破壞人類(lèi)DNA，導(dǎo)致突變，從而增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些細(xì)菌及其引起的突變?cè)诮Y(jié)腸癌患者體內(nèi)明顯過(guò)量。到目前為止，人們還不清楚pks+大腸桿菌如何到達(dá)并破壞腸壁，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)展。Lars Vereecke教授（VIB-UGent）和Han Remaut教授（VIB-VUB）團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)表明，這些細(xì)菌在自由游動(dòng)狀態(tài)和附著在腸道組織內(nèi)層（腸上皮）的模式之間切換。這種附著是通過(guò)特定的細(xì)菌毛來(lái)實(shí)現(xiàn)的，細(xì)菌毛是細(xì)菌表面的長(zhǎng)而薄的蛋白質(zhì)纖維，最終形成粘連素，可以結(jié)合腸上皮細(xì)胞上的受體。
該研究的第一作者M(jìn)aude Jans (VIB-UGent)說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)這種菌毛結(jié)合顯著增加了結(jié)腸腫瘤的數(shù)量、大小和侵襲性。”
該研究的資深作者Lars Vereecke教授（VIB-UGent）說(shuō)：“我們的實(shí)驗(yàn)表明，pks+大腸桿菌與腸上皮的結(jié)合可以被視為結(jié)腸癌發(fā)展的關(guān)鍵一步。我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)干擾這些細(xì)菌附著機(jī)制，腫瘤的發(fā)展可以大大減弱?！?/div>
證據(jù)就在這本書(shū)里
該研究的第一作者之一Magdalena Kolata博士說(shuō)：“我們能夠識(shí)別介導(dǎo)與結(jié)腸細(xì)胞結(jié)合的特定細(xì)菌粘附素：FimH和FmlH。我們推測(cè)，這些粘附素的結(jié)合允許細(xì)菌在上皮細(xì)胞附近產(chǎn)生基因毒素大腸桿菌蛋白，從而導(dǎo)致DNA損傷和癌癥的發(fā)展?！?/div>
圖2 大腸桿菌11G5感染不會(huì)增加Zeb2IEC-Tg/+小鼠的結(jié)腸炎癥，也不會(huì)影響WT同窩小鼠的上皮細(xì)胞
圖2 大腸桿菌11G5感染不會(huì)增加Zeb2IEC-Tg/+小鼠的結(jié)腸炎癥，也不會(huì)影響WT同窩小鼠的上皮細(xì)胞
果然，研究小組證明，去除粘附素會(huì)剝奪細(xì)菌傳遞大腸桿菌蛋白的能力，并導(dǎo)致DNA損傷。
“基于我們的發(fā)現(xiàn)，我們測(cè)試了一種治療方法，使用阻斷這些基本細(xì)菌粘附素結(jié)合的分子來(lái)防止細(xì)菌附著。值得注意的是，我們可以在臨床前模型中大幅抑制DNA損傷和腫瘤的發(fā)展。這種治療方法非常有前途，因?yàn)樗晒Φ蒯槍?duì)有害的大腸桿菌菌株，而不影響有益的腸道微生物，這與抗生素不同。”
研究人員還強(qiáng)調(diào)，西方的生活方式會(huì)使我們的腸壁更容易受到有害細(xì)菌的侵害，包括pks+大腸桿菌。新的研究結(jié)果還揭示了該領(lǐng)域一個(gè)普遍存在的謎團(tuán)：一些被批準(zhǔn)并用作益生菌（被認(rèn)為能促進(jìn)健康的活細(xì)菌）的大腸桿菌菌株攜帶pks基因，但在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中并未導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。
“我們發(fā)現(xiàn)這些菌株確實(shí)產(chǎn)生大腸桿菌素，并且它們表達(dá)致病性菌株用來(lái)將毒素傳遞到上皮細(xì)胞的FimH和FmlH粘附素，”共同資深作者Han Remaut教授說(shuō)?！笆聦?shí)證明，這些菌株含有一種FimH變體，這種變體的結(jié)合效果不太好，因此大腸桿菌毒素?zé)o法到達(dá)目標(biāo)。”
然而，作者證明，僅僅幾個(gè)突變就足以恢復(fù)這些菌株的強(qiáng)FimH結(jié)合和遺傳毒性活性，強(qiáng)調(diào)它們作為良性益生菌的考慮可能需要重新考慮。
參考資料
[1] Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding
